Síndrome Hutchinson-Gilford / Progeria

HISTÓRIA

Jonathan Hutchinson, foi o primeiro a descrever esta doença, em 1886. Em 1904, Hastings Gilford, realizou diferentes estudos a respeito do seu desenvolvimento e características. Desses fatos resultou que a forma mais severa desta doença se denominasse Síndrome de Hutchinson-Gilford.

Jonathan Hutchinson

Progeria deriva do grego “geras”, que significa velhice.

Devido ao fato de ser uma doença muito rara e com uma esperança de vida tão curta, tem sido difícil e demorado o seu estudo. Só em 2003 foi descoberto o gene desta doença.

O QUE É ?

A Progeria é uma doença genética extremamente rara e fatal, estimando-se que afete 1 em cada 4 a 8 milhões de nascimentos, em todo o mundo. Esta doença afeta ambos os sexos e todas as raças de igual forma.

Desde 1886, foram relatados mais de 130 casos.

Embora haja outros tipos de Progeria, a Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford é a mais comum e é, atualmente, considerada autossómica dominante, o que quer dizer que basta existir uma cópia alterada do gene para causar a doença.

A doença resulta de uma mutação, G608G, no exon 11 do gene LMNA (Lamin A), no cromossomo 1, e manifesta-se praticamente sempre em crianças que não têm qualquer historial desta doença na família. O cromossomo 1 é o maior cromossomo humano, com cerca de 246 milhões de pares de bases, representando 8% de todo o DNA nas células.

Foram estudados 2 casos de gémeos idênticos com a mesma doença e existem alguns casos em que parece existir um fator hereditário. No entanto, esta doença é considerada basicamente como uma mutação “de novo”.

                  

O gene LMNA codifica as proteínas Prelamina A e Prelamina C, que se sabe serem muito importantes na estabilização da membrana interior do núcleo das células, sendo a base estrutural que mantém a célula em equilíbrio. Nas crianças com Progeria existe uma ligeira mutação do gene LMNA, que provoca uma produção anormal da proteína Prelamina A, chamada Progerina, que resulta do desaparecimento de cerca de 50 aminoácidos dentro da proteína Prelamina A. Esta alteração parece desestabilizar o núcleo das células, mudando a sua forma e sendo particularmente nociva para os tecidos sujeitos a forças físicas como os cardiovasculares e os musculares ligados ao esqueleto. A mutação do gene causa uma forma alterada tornando as células instáveis e danifica o núcleo, impedindo a regeneração dos tecidos e provocando a morte prematura das células.

Paciente com progeria, seguida de fotos de comparação

de um núcleo celular normal e outro de pacientes com essa doença.

Ainda está a ser estudada a razão que leva a que estas alterações provoquem os sintomas da Progeria. Nos estudos que têm vindo a ser efetuados, concluiu-se que esta ligeira mutação genética parece sempre ocorrer durante a mitose ou nos gâmetas dos progenitores na altura da fecundação. Em praticamente todos os casos apenas um par de bases em cerca de 25000 pares de bases de DNA que constituem o gene LMNA sofre a mutação.

Apesar da descoberta do gene que causa a doença ter sido primordial para o seu conhecimento e estudo, existem outras possíveis causas para os sintomas e progressão da doença, como:

A perda progressiva e acelerada das extremidades dos Telómeros que controlam o número de divisões nas células. Esta perca verifica-se tanto no envelhecimento progressivo normal como no patológico, ou seja, o encurtamento do telómero, a cada divisão celular, é uma espécie de “contador” do número de divisões celulares que se processam e, indiretamente, da duração da vida.

Em todas as células existe, na parte final dos cromossomas, uma substância, telomerase, que impede que o DNA se desgaste à medida que se dão as divisões celulares. As células adultas não produzem a enzima telomerase, que reconstrói o telómero, por isso sempre que uma célula se divide o telómero encurta e assim decorre o processo normal de envelhecimento.

A helicase, enzima fundamental na replicação do DNA, também apresenta uma anomalia.

A esperança de vida destas crianças é muito curta e elas não se desenvolvem fisicamente, nem chegam à maturação sexual necessária para a reprodução.

A doença continua a ser estudada e pode dizer-se que cada caso dá uma nova “luz” no caminho para um maior conhecimento da doença. Existem, no entanto, ainda muitas questões em aberto para a sua compreensão total.

SINTOMAS

As crianças com Progeria nascem aparentemente saudáveis e só começam a evidenciar sintomas de envelhecimento prematuro entre os 18 e os 24 meses.

 

Tanto o desenvolvimento intelectual como a mobilidade não são afectados. Também o sistema imunológico funciona normalmente.

Existem alterações radiológicas e histopatológicas características da doença. A nível da estrutura do esqueleto, estas crianças apresentam osteoporose e escoliose. As restantes alterações incluem: a pele, com áreas de pele normal que alterna com zonas em que a epiderme apresenta um aumento de melanina da camada basal; a derme é delgada; no tecido subcutâneo existe perda de tecido adiposo; ao nível cardiovascular encontram-se placas ateromatosas nas artérias coronárias, na aorta e nas mesentéricas; calcificações das válvulas aórtica e mitral; fibroses; isquemia e enfarto do miocárdio. Nalguns casos verificam-se alterações das glândulas endócrinas, como atrofia das tiróides e interrupção da espermatogénese.

Os sintomas incluem:

 

• deficiência de crescimento: perca de massa corporal e de cabelo, pele enrugada,

• doenças cardiovasculares, rigidez nas articulações, aterosclerose generalizada.

• Estas crianças têm uma predisposição genética para doenças cardíacas associadas ao envelhecimento, no entanto sintomas característicos de idade avançada como cataratas, Alzheimer, distúrbios senis, não têm sido registados.

 

As principais características que sobressaem fisicamente são:

 

• Alopecia, perda de gordura subcutânea e osteólise;

• Artrose;

• Baixa estatura ou nanismo;

• Cabelo rarefeito ou ausente (generalizado);

• Clavícula ausente ou anormal;

• Dificuldades na alimentação no lactente;

• Envelhecimento prematuro;

• Erupção tardia dos dentes;

• Face estreita;

• Fenótipo emagrecido;

• Hipoplasia terminal dos dedos;

• Luxação do quadril;

• Micrognatia/retrognatia;

• Mobilidade articular diminuída;

• Pele fina;

• Pilosidade corporal reduzida;

• Puberdade tardia/hipogonadismo;

•S obrancelhas ausentes/rarefeitas;

• Unhas dos pés finas/hipoplásicas;

• Unhas finas/hipoplásicas/hiperconvexas;

• Choro/voz anormal;

• Fontanela grande;

• Lábios finos;

• Lóbulo do pavilhão auricular pequeno/hipoplásico.

TRATAMENTO

Não existem ainda tratamentos concretos para a doença propriamente dita, apenas tratamentos experimentais.

 

Para reduzir os efeitos da doença, são receitados medicamentos que visam tratar os sintomas:

 

• Complexos vitamínicos;

• Co-enzima Q-10;

• Ácidos-Graxos;

• Vitamina E;

• Anti-Oxidantes;

• Hormônio do Crescimento;

• Nitroglicerina;

• Aspirina;

• Cálcio;

• Morfina.

Os médicos recomendam uma dieta regular em que sejam controlados os lípidos, muita atividade física, terapia física e ocupacional, hidroterapia. Estes doentes têm igualmente que fazer regularmente muitos exames médicos, para tentar controlar os sintomas da progressão da doença.

 

Relativamente a tratamentos experimentais têm sido investigados diversos, que estão já a ser aplicados aos doentes e outros que estão ainda em fase de investigação em animais.

 

Dentre várias investigações, destaca-se o teste com a combinação de estatinas (usadas para diminuir a taxa de colesterol no sangue e prevenir riscos cardiovasculares) e aminobifosfonatos (para tratamento da osteoporose), que permitiu diminuir a toxicidade da progerina, em ratos, e assim atenuar o desenvolvimento da doença e prolongar a vida.

Um dos tratamentos que foi identificado, após a descoberta do gene, foi a utilização de inibidores de farnesiltransferase (FTIs) já usados para tratamento de cancro em crianças. O tratamento com este medicamento e respectivo estudo dos resultados, iniciou-se em 2007 e está a ser suportado pela PRF em parceria com o Hospital de Crianças de Boston e nele estão incluídos diversos doentes que se inscreveram. Este tratamento visa bloquear a produção de progerina e dessa forma tentar deter a progressão da doença.

Posteriormente iniciou-se e está a decorrer um segundo estudo, combinando um FTIs (Lonafarnib) mais dois medicamentos: Pravastatin, que é uma estatina (para baixar o colesterol e prevenir doenças cardiovasculares) e o ácido Zoledrónico, que é um bifosfonato (para a osteoporose e prevenção de fraturas ósseas em pessoas com alguns tipos de cancro). Estes 3 medicamentos combinados bloqueiam a produção da molécula de farnesil, que faz com que a progerina produza a doença. Desta forma, espera-se que o resultado seja conseguir deter a progressão da doença, enquanto se procuram mecanismos para a anular.

ORGANISMOS DE APOIO

A Fundação The Progeria Research Foundation (PRF) foi fundada em 1999 para encontrar a causa, tratamento e cura para a Progeria. Em 2009 lançou uma campanha para a divulgação dos sintomas da doença entre a comunidade médica e população em geral, a que chamou "Encontre as Outras 150". Existiam, à data da campanha, 52 crianças com Progeria, identificadas em 29 países, no entanto, os cientistas consideram que existem pelo menos mais 150 crianças ainda não identificadas. A Fundação pretende fornecer também a essas crianças, e respectivas famílias, serviços médicos e apoio. Além disso quanto mais casos forem estudados, maior será a hipótese de serem encontrados possíveis tratamentos. A Fundação financia testes clínicos, que estão a decorrer em Boston e pode ser contactada através do site “progeriaresearch.org” onde dispõe de toda a informação atualizada bem como inscrições para o programa de testes.

Fomentou igualmente a criação de um banco de DNA para a possibilidade de uma futura utilização, uma vez que a metodologia, testes e a compreensão existente atualmente relativamente a genes, mutações e doenças poderá melhor significativamente no futuro e será, portanto, importante poder aproveitar tudo o que anteriormente se conseguiu para futuros testes mais eficientes.

TESTES DE DIAGNÓSTICO

Alguns testes de diagnóstico, utilizados há alguns anos, tornaram-se obsoletos à medida que o conhecimento sobre a doença aumentou. O diagnóstico da progeria era fundamentalmente clínico e realizado em crianças que apresentassem os sinais iniciais da doença entre o primeiro e o segundo ano de vida. Verificavam-se as características radiológicas e histopatológicas descritas como sintomas de Progeria. Um sinal também comum a estes doentes é o aumento da excreção de ácido hialurónico na urina, no entanto, a partir de 2003, a sua medição foi considerada pouco fiável para diagnóstico da progeria.

Após ter sido identificado o gene mutado, a PRF criou um programa de testes para o diagnóstico.

 

Continua a ser feita uma primeira avaliação clínica, através da aparência física e do historial clínico, no entanto, após análise ao sangue da criança é agora possível detectar a presença do gene mutado. Isto permite, pela primeira vez desde a identificação do 1º caso, uma prova científica cabal de um diagnóstico de progeria.

Este teste permite igualmente a detecção da doença muito mais cedo e iniciar o tratamento precoce da doença. Terão igualmente que ser feitos diversos exames médicos para determinar a extensão da doença.

O teste de confirmação de que a criança é portadora de uma mutação genética esporádica (uma nova mutação) permite garantir aos progenitores que é muito pouco provável que a mesma condição genética se manifeste noutros filhos que venham a ter.

O teste prenatal não se justifica uma vez que é uma mutação “de novo” e portanto não herdada. Além de que estas crianças morrem antes da idade de se reproduzirem.

 CURIOSIDADES

Diferentes mutações do mesmo gene LMNA são responsáveis por mais de dez distúrbios genéticos, incluindo 2 formas raras de distrofia muscular.


Um grupo de pesquisadores do departamento de Biologia da Universidade de Dallas, tem-se dedicado ao estudo dos telómeros e, utilizando a engenharia genética, criou uma cópia do gene envolvido na produção de telomerase, introduziu-o em células envelhecidas e verificou que ao fim de 24h estas células tinham produzido telomerase e ao fim de 2 anos se comportavam como células jovens, continuando a dividir-se e sem que os telómeros “encurtassem”. No entanto, isto é em laboratório porque na realidade não se sabe muito bem qual a melhor forma de o fazer com seres vivos. A hipótese seria introduzir o gene anexado a um vírus, mas até agora não se sabe ainda como deter a multiplicação das outras células como as cancerígenas que continuariam a multiplicar-se.


Em outra estudo, num laboratório farmacêutico em Filadélfia, verificaram que ratos com o sistema imunitário incompleto conseguiam “auto regenerar” os órgãos do corpo. Na fase de embrião ainda não existe sistema imunitário e as células têm a capacidade de se transformar em qualquer órgão, no entanto, também ainda não se sabe quais as células indiferenciadas embriónicas a utilizar para cada órgão e portanto a cura ainda está longe.

OBSERVAÇÕES

A informação sobre esta doença encontra-se muito desatualizada em inúmeros artigos consultados na Internet. O site mais confiável é o da “The Progeria Research Foundation (PRF)” embora não seja em português e haja alguma dificuldade na tradução de alguns termos técnicos atuais.

Felizmente a Progeria afeta pouquíssimas crianças, no entanto, o interesse no seu estudo decerto estará também ligado ao fato da descoberta da cura para esta doença implicar também decerto na descoberta da forma de retardar os efeitos do envelhecimento dos seres humanos. Além disso, a descoberta de uma cura para a Progeria pode também trazer a forma de tratar ou curar doenças cardíacas, aterosclerose e outras associadas ao envelhecimento normal.

Bibliografia:



• BADAME A: Progeria. Arch Dermatol 1989; 125: 540-4.


• BEAUREGARD S, Giechrest BA. Syndromes of premature ageing. Dermatol Clin . 1987;5: 109-21.

Estas crianças, embora pertençam a diferentes grupos étnicos, são muito parecidas fisicamente. A esperança média de vida é de 13 anos, embora haja casos entre os 8 e os 21 anos. As causas de morte são normalmente problemas cardiovasculares e enfarte devido à aterosclerose.

 

História da Biologia

Os conhecimentos biológicos são formados desde a pré-história, através de fundamentos empíricos.




Por meio das pinturas rupestres encontradas em cavernas, pode-se afirmar que o homem primitivo por motivos de sobrevivência, passou a conhecer melhor as espécies de animais e de plantas. Ele tomou conhecimento do comportamento de diversas espécies de animais, e como cuidar deles, e de utilização e época de frutificação de certos vegetais. Assim como também aprendeu a diferenciar as plantas venenosas.



As primeiras pesquisas biológicas foram realizadas a olho nu, em 400 A.C pelo estudioso Hipócrates, conhecido como o pai da medicina que descreveu doenças comuns, concedendo as causas às dietas e outros problemas físicos.

Mas foi na Grécia que a biologia deu uma arrancada, graças ao filósofo Aristóteles. Ele chegou à conclusão de que a observação cuidadosa era a forma mais imprescindível para estudar a Biologia.


E até o século I D.Ca maneira que Aristóteles definiu foi sendo estudada, até que o romano Galeno descobriu que só a observação atenciosa não bastava para estudar a Biologia. E ele se dedicou para compreender o funcionamento dos órgãos dos animais. Através de observações era praticamente impossível que ele descobrisse como o sangue circulava pelo corpo e voltava para o coração. Foi aí que ele fez uma suposição, que durante 1.500 anos foi instruída, uma suposição que foi descoberta que era falsa no século XVII, quando o inglês William Harvey mostrou a verdadeira teoria.



Na Idade média, as pesquisas cientificas ampliaram de uma maneira que a biologia começou a ganhar forças. Lineu deu continuidade a teoria de Aristóteles, criando novas categorias de espécie, gênero, ordem, classe e reino, e um sistema de nomenclatura dos seres vivos, que ainda é usado.



No século XVII, é inventado o microscópio, e no inicio do século XIX a teoria celular se formulou por Schleiden e Schwann. Mas com o microscópio óptico não era possível visualizar detalhes da célula, e só alguns anos mais tarde com a invenção do microscópio eletrônico é que estruturas subcelulares foram descobertas.



Com a evolução do microscópio ficou mais fácil descobrir outros mistérios, em 1954 foi desvendada a dupla hélice do DNA e do código genético, fato que marcou o início da biologia molecular e da genética experimental.

Noticias Sobre Células

A célula representa a menor porção de matéria viva. São as unidades estruturais e funcionais dos organismos vivos. A nível estrutural podem ser comparadas aos tijolos de uma casa, a nível funcional podem ser comparadas aos aparelhos e electrodomésticos que tornam uma casa habitável. Cada tijolo ou aparelho seria como uma célula. Alguns organismos, tais como as bactérias, são unicelulares (consistem em uma única célula). Outros organismos, tais como os seres humanos, são pluricelulares.

Hepatócito visto por Microscopia Eletrônica de Transmissão

                      

O corpo humano é constituído por 10 trilhões de células mais 90 trilhões de células de microrganismos que vivem em simbiose com o nosso organismo; um tamanho de célula típico é o de 10 µm; uma massa típica da célula é 1 nanograma.

Em 1837, antes de a teoria final da célula estar desenvolvida, um cientista tcheco de nome Jan Evangelista Purkyňe observou "pequenos grãos" ao olhar um tecido vegetal através de um microscópio.

                                                        Basófilo

A teoria da célula, desenvolvida primeiramente em 1839 por Matthias Jakob Schleiden e por Theodor Schwann, indica que todos os organismos são compostos de uma ou mais células. Todas as células vêm de células preexistentes. As funções vitais de um organismo ocorrem dentro das células, e todas elas contêm informação genética necessária para funções de regulamento da célula, e para transmitir a informação para a geração seguinte de células.

                             


                                        

A palavra "célula" vem do latim: cellula (quarto pequeno). O nome descrito para a menor estrutura viva foi escolhido por Robert Hooke. Em um livro que publicou em 1665, ele comparou as células da cortiça com os pequenos quartos onde os monges viviam.